2020nccn乳腺癌指南_2012中国版乳腺癌指南

2024-11-30 16:19:42

对比无乳腺癌家族史的女性来说，具有乳腺癌家族史的女性有较高的患乳腺癌的风险，且易在年轻的时候患病。这种特殊的风险的程度是根据被诊断乳腺癌人是否来自一级亲属e799bee5baa6e9aee7ad94e59b9ee7ad9431333332636362{父母，兄弟姐妹或者子女}、二级亲属（例如，祖父母，阿姨/叔叔，堂/表兄弟姐妹）、或者多个家庭成员之间的不同而变化的。乳腺癌患病风险也可以来自父系。家族性乳腺癌比非家族性乳腺癌更具有侵袭性。预后也呈现部分遗传性——对于那些母亲死于乳腺癌的女性而言，尽管调整了肿瘤特性，其死于乳腺癌的风险依然很高。大多数具有家族性乳腺癌的妇女并不具有BRCA基因突变。然而，因为这些人很难从数据中剔除掉，大多数有关家族性乳腺癌的研究均纳入了BRCA基因突变携带者。请阅读我们相关BRCA1和BRCA2基因突变的确切信息的文章。母亲乳腺癌病史女儿乳腺癌的患病风险以及确诊乳腺癌的年龄取决于母亲患乳腺癌的年龄。母亲绝经前乳腺癌比绝经后乳腺癌，对女儿来说患病的风险更大。一个2012护士健康研究的参与者报告说：母亲50岁之前确诊乳腺癌的妇女患病的风险大约是没有乳腺癌家族史的妇女的1.7倍。另一方面，母亲50岁或之后确诊乳腺癌的妇女患病的风险是没有家族史的妇女的1.4倍。早发性乳腺癌的女性的亲属患病的风险是相当高。澳大利亚的一项研究发现，不具有BRCA基因突变的女性，其父母和兄弟姐妹在35岁之前被诊断为乳腺癌的风险是预期风险的4倍。具有家族性乳腺癌的女性的后代更易于在年轻的时候诊断为乳腺癌。瑞典的一项研究报道，具有乳腺癌家族史的妇女达到相同累积发病率的年龄比没有家族性乳腺癌的年龄要更小，尤其是当年长的亲属在较年轻的时候患病时。例如，母亲40岁之前被诊断为乳腺癌的女性，达到无家族史的女性50岁的风险水平时，其年龄要提前了12.3年。另一方面，母亲82岁或之后确诊为乳腺癌的女性，要达到非家族史妇女50岁的风险时，其年龄提前3.3年。姐妹乳腺癌病史姐妹乳腺癌病史意味着与母亲乳腺癌病史相似或略高的患病风险。在护士健康研究的参加者中，姐妹50岁之前患乳腺癌的女性，其患病的概率大约是无家族史的女性的1.7倍。另一方面，若其姐妹在50岁或之后患病，其发病率是无家族史女性的1.5倍。祖母或其他二级亲属乳腺癌病史相关二级亲属（祖父母、孙子/女、阿姨/叔叔、侄子、侄女、半同胞）乳腺癌病史与这种特异性的患病风险的关系的数据比较少。瑞典的一项研究报告说，从母系亲属来说，祖母乳腺癌病史（1.27倍于正常风险）与姐妹乳腺癌病史（1.26倍于正常风险）具有相似的风险。当父系亲属患病时，这种风险会更高（奶奶患病时风险是正常的1.39倍，半胞姐妹患病时风险是1.5倍。）父亲或兄弟乳腺癌病史同母亲乳腺癌病史一样，父亲乳腺癌病史也会增加女儿患乳腺癌的风险。然而，与姐妹乳腺癌病史相比，兄弟乳腺癌病史增加了乳腺癌的患病风险。上面提到的瑞典的研究发现，对于女性而言，相比较于姐妹乳腺癌病史时增加了1.87倍的患病风险，兄弟乳腺癌病史患病的风险增加了2.48倍。男性乳腺癌病史比女性乳腺癌病史呈现出更强的基因基础。多个家族成员乳腺癌病史一个以上的一级或二级亲属乳腺癌病史比一个这样的亲属患病具有更高风险。根据上面瑞典的一项研究提示：有至少两个一级女性亲属乳腺癌病史，患病的风险比正常的至少增加了2.8倍。家族史与乳腺癌类型虽然乳腺癌家族史增加了各种类型的乳腺癌的患病风险，尤其是加重了三阴型乳腺癌的风险。三阴型乳腺癌是乳腺癌的一种亚型，即ER（-），PR（-），HER2（-）。三阴乳腺癌占所有乳腺癌的比例不足20%。然而，一项研究显示，有一级亲属乳腺癌家族史的女性，其三阴型乳腺癌，ER（-）/PR（-）/HER2（+）（另一种侵袭性的亚型）和ER（+）（最常见的亚型）乳腺癌的患病风险相似。换言之，一级亲属乳腺癌病史增加了侵袭性乳腺癌的发生风险。乳腺小叶癌的女性更有可能是父亲被诊断患有癌而不是母亲导管癌病史。父亲最常发生的癌症是前列腺癌，但是即使是在排除了前列腺癌的一项研究中，乳腺小叶癌与父亲癌症之间的关联仍然十分显著。事实上，与其他类型的乳腺癌相比，肉瘤和白血病更常发生在乳腺小叶癌患者的父亲。乳腺癌家族史对预后的影响乳腺癌的预后因家族而异。换句话说，在一级亲属之间生存率具有相似性。瑞士的一项研究根据其母亲或姐妹乳腺癌的特异性生存率将女性分为差，中等，或者良好的生存率风险组。即使调整了病人和肿瘤的特性以及治疗的类型，在差的家族性生存率风险组的妇女死于乳腺癌的可能性是良好的生存率风险组的女性的5倍。瑞典的一项研究报道，相比较非致命性乳腺癌家族史的女性来说，母亲死于乳腺癌的女性一定程度上具有更高的患病风险。事实上，51.0%的具有家族性乳腺癌的女性有致命性的家族史。兑取母亲死于乳腺癌的女性而言，其死亡的风险几乎是母亲患有乳腺癌但并没有死的女性的2倍。大多数具有致命性家族史的女性在母亲死后被诊断为乳腺癌。肿瘤分期没有呈现出根据致命性或非致命性家族史的变化的特性。家族性乳腺癌的筛查非常高风险的妇女通常建议从25岁开始每年进行乳腺癌筛查。这个指南的意义在于，它可以提供癌症自由基线，其随后的影像结果可以进行对比。当然，具有乳腺癌症状的高危女性，一旦任何症状别发现，都应该尽快进行检查（虽然很罕见，但青少年也可能患有乳腺癌）。然而，不是所有具有家族史的女性都被认为具有非常高的患病风险。这中患病的风险是随着时间的推移而增加的，并依赖于其他家庭成员乳腺癌诊断的时间。母亲在三十多岁诊断乳腺癌的女性，其患病风险可能会比母亲发病的年龄提前12年。例如，如果母亲37岁诊断为乳腺癌，其女儿患病的风险从25开始可能会大幅度的增加。母亲在四十多岁患病的女性，其患病的高风险年龄可能比母亲早10年。母亲在五十多岁患病的女性，其患病的高风险年龄可能比母亲的早8年。显然，这并不是硬性的数字，只是利用一些有限的数据提供一些指南的尝试。需要注意的是，甚至是高危风险的女性，很大一部分也不会发展成乳腺癌。

10年代，第一次发现了乳腺导管内原位癌（DCIS）。在美国，每年有60000例DCIS病例，约占新诊断乳腺癌病例的四分之一。虽然DCIS属于癌前病变，但是需要积极治疗。如果不治疗，DCIS可以发展为浸润性癌，引起死亡。2005年的回顾例分析结果显示，在少数病例中，无积极治疗的乳腺癌死亡率约为10%-20%。近期的数据显示，积极治疗后的DCIS死亡率只有3.3%。这种差异与10%的同侧浸润性乳腺癌复发率（IBTR）有关，即使接受治疗（无放射治疗）的患者也是如此。目前，依据多个里程碑式试验结果来确定DCIS治疗方案。乳房肿瘤切除必须与放射治疗合用，以便减少局部复发率（特别是浸润性复发），随后加用抗雌激素治疗提升局部控制率。但是对DCIS的临床特点和基因特点有更多了解后，治疗相关风险不仅关系到治疗强度和不良反应，而且关系到身体、情感、经济等各方面。

确定放射疗法治疗DCIS的地位

4个里程碑式试验确定了放射疗法治疗DCIS的地位。4个随机试验比较了乳房肿瘤切除后放疗和无放疗的效果，分别是美国国家外科治疗乳腺和肠道项目（NSABP）B-17试验、SweDIC试验、欧洲癌症研究和治疗组织10853试验、英国癌症研究协作组织试验。每个试验都证实加用放射疗法能减少50%的同侧浸润性乳腺癌复发率（IBTR）。所有4个研究都证实了加用放疗能显著减少浸润性复发、减少乳腺癌死亡率。但是这些试验或对这些试验的荟萃分析结果未能证实放射疗法能延长患者总生存时间。

DCIS治疗去放疗的尝试

由于放射疗法未能延长患者总生存时间，研究人员观察了低风险DCIS患者不用放疗的效果。美国东部肿瘤协作组（ECOG）E5194试验纳入肿瘤大小≤2.5cm的低级别/中等级别DCIS患者、肿瘤大小≤1.0cm的高级别DCIS患者共700名。肿瘤边缘阴性最小距离为3mm。随访12年后，1/2级DCIS患者发生同侧浸润性乳腺癌复发率（IBTR）为14%、3级DCIS患者发生IBTR为25%。在这期间两组的复发率都保持平稳状态。

丹娜法伯医院的试验提供了另一份数据。该试验纳入肿瘤大小＜2.5cm、肿瘤边缘阴性≥1cm、1/2级DCIS术后患者。在这些低风险患者中，8年的局部复发率＞13%，其中三分之一的患者是浸润性复发。

肿瘤放射治疗组（RTOG）9804试验同样评估了无放疗时DCIS治疗效果。与ECOG和丹娜法伯的单组试验不同，该试验患者接受保乳手术（BCS）后随机分入有放射治疗组和无放射治疗组。该试验低风险定义与ECOG试验稍有不同，肿瘤大小≤2.5cm、肿瘤边缘阴性最小距离为3mm、1/2级DCIS患者。由于获益不明显，提前终止了试验。但是即便在低风险人群中，放射疗法能显著降低同侧浸润性乳腺癌复发率（IBTR）（7年随访，有放疗1% vs 无放疗7%；P＜0.001）。另外，患者对放疗的耐受性良好。两组的3级急性毒性发生率相同（约4%），放疗组晚期毒性反应发生率＜1%。RTOG 9804试验回应了ECOG试验结果，低风险患者如果不用放疗每年增加复发风险1%。需要注意的是，这些研究没有常规使用抗雌激素治疗。抗雌激素治疗比例分别为丹娜法伯试验0%、ECOG试验30%、RTOG 9804试验两组加起来62%。如果所有的患者都接受抗雌激素治疗，那么放疗作用不那么明显。但是即便在严格监测的试验中激素治疗依从性也不高。专门评估内分泌治疗的NSABP B-35试验中患者依从性只有70%。

DCIS治疗去不掉放疗

有些人认为，由于没有随机临床试验能证明放疗能延长患者总生存时间，那么很多DCIS患者乳房肿瘤切除后不用接受放疗。在随访过程中密切监测病情，如有指征时放疗可当做挽救性治疗。但是放疗不能延长患者生存时间不等于没作用。10年的DCIS相关乳腺癌特定死亡率只有3%。

比较总生存时间上的显著性差异，需要足够大的样本量。这就是基于人口的数据变得有用的原因。大数据不仅可以提供国家基本情况，而且可以让医生有足够的样本量评估治疗方案是否对疾病产生显著疗效。

对美国DCIS治疗和疗效的监测、流行病学、最终效果的研究（Sagara等）结果给了些提示。30000名患者的死亡率约为2%。但是加用放疗能降低死亡率，有放疗1.8% vs 无放疗2.1%。尽管有这些改善，约有40%的DCIS患者从未接受过放疗。值得注意的是放疗改善患者生存时间与以下3个因素有关：高级别肿瘤、年龄小于60岁、较大肿瘤。这些发现是个别随机对照试验中未能提到的。

Smith等在2006年首次提出了预后评分方法，涉及诊断年龄、肿瘤级别、肿瘤大小、粉刺病史等因素。Sagara等的试验结果显示，预后评分4分或5分（包含5分以上评分）患者使用放疗后减少了70%的死亡率，预后评分5分患者中也存在5%的差异（P=0.03）。这个发现在早期乳腺癌协作组织浸润性癌荟萃分析中得到证实，成为早期浸润性乳腺癌患者接受保乳手术和放疗能减少死亡率的重要证据。

预测因素可以帮助医生区分哪些患者更适合做放疗。前面所讲的Smith预测评分是有效的预测工具；另一个评分工具Van Nuys预测指数，但没有广泛使用，没有得到外界广泛认可。肿瘤基因分析成为区分低、中、高风险DCIS患者的新方法。先前提到的ECOG亚组分析结果显示，低、中、高风险DCIS患者浸润性复发率分别为4%、12%、19%。近期的大样本量基因分析再次证明Oncotype DX DCIS评分可以预测局部复发。目前，关注点在低风险患者的高复发率（10年复发率为13%）和性价比。预测工具或肿瘤基因检测可以区分哪些患者获益于放疗的数据较少。在一些病例中，这些工具可以帮助医生和患者决定是否使用放射疗法。

另一个关注点是放疗DCIS的治疗周期。随机临床试验结果显示，全乳房大分割放疗（3周）与标准放疗（5周）的疗效和安全性相同。加拿大单中心试验和区域分析研究也观察了大分割放射疗法治疗DCIS患者效果。此外，乳腺局部加速放疗时间小于1周（放疗），且没有降低局部控制率，可作为特定DCIS患者的标准治疗方案。特定DCIS患者接受大分割和乳腺局部加速放疗能减少治疗时间超过50%，既能治疗肿瘤，又能保证胸部完整性。

ACR指南和NCCN指南

美国放疗协会（ACR）和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南支持放疗作为所有DCIS患者常规疗法。因为，没有明确数据证明可以放弃放疗。但是年龄较大和/或有明显合并症患者单做乳房肿瘤切除。这些指南中提到的影响治疗决策的因素有，患者年龄、合并症、局部复发的可能性（基于肿瘤级别、边缘、受体状态）等。需要记住的是3级以上或边缘阳性肿瘤患者复发风险高。

结论：研究者认为保乳手术放疗是大部分乳腺导管内原位癌患者的标准治疗方案。放疗不仅减少局部复发，而且还可以减少浸润性复发。预后评分和肿瘤基因检测等工具尚不能区别哪些患者接受放疗后减少浸润性复发。

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